Tra le nuove terapie attualmente in via di definizione un ruolo importante spetta all'iniezione endoculare di una sostanza: il triamcinolone.

Negli ultimi cinque anni circa abbiamo assistito al ritorno alla ribalta di un farmaco cortisonico, il Triamcinolone Acetonide (TA) che era già in uso nel passato nel mondo oftalmologico per iniezione periorbitaria. Gli impieghi finora riportati in letteratura sono vari, e certo, come spesso accade per le nuove opportunità diagnostiche e terapeutiche, se da un lato è giusto considerarle, dall'altro è indispensabile avere un approccio serio e motivato, prudente e responsabile.

Il Triamcinolone Acetonide ha dimostrato potenti capacità antiangiogenetiche nei confronti della neovascolarizzazione sottoretinica: inibisce la vitreoretinopatia proliferante nel coniglio e la neovascolarizzazione retinica dopo insulto ischemico nel maiale, la proliferazione fibroblastica nell'occhio umano. Il meccanismo d'azione implica un'azione diretta sulle cellule endoteliali ed un'azione indiretta di inibizione della migrazione ed attivazione dei macrofagi, dei mastociti ed di altre cellule infiammatorie che rilasciano fattori di crescita angiogenici.
Quanto all'effetto sull'edema maculare, in realtà al di là delle prove cliniche, il meccanismo d'azione è al momento solo ipotizzato. Conosciamo l'effetto antinfiammatorio degli steroidi perché interferiscono con la cascata dell'acido arachidonico, i cui prodotti (prostaglandine) sono responsabili della rottura della barriera ematoretinica interna postuveitico.

La terapia intravitreale con Triamcinolone Acetonide (IVTA): studi di letteratura

IVTA ed edema maculare

Le cause più frequenti di edema maculare (EM) sono la retinopatia diabetica, l'occlusione venosa retinica e le uveiti croniche.

L'applicazione del triamcinolone intravitreale più indagata finora è quella dell'edema maculare cistoide o diffuso secondario a retinopatia diabetica.

Massin e collaboratori (1) hanno pubblicato i risultati preliminari di uno studio prospettico controllato su 12 pz seguiti per almeno 3 mesi e comunque non oltre i sei mesi, valutando l'efficacia di 4 mg di farmaco sulla base dell'acuità visiva e dello spessore maculare misurato con OCT. I pazienti arruolati erano stati sottoposti già a trattamento laser dell'edema maculare senza efficacia. Gli autori hanno dimostrato una significativa riduzione dello spessore maculare a 4 e 12 settimane dal trattamento, con una recidiva dell'edema al controllo a 24 settimane in 5 su 12 soggetti. Quanto all'acuità visiva, non è stata dimostrata una efficacia del trattamento almeno a breve termine.

Analoghi risultati erano già stati ottenuti da Martidis e coll. (2) in uno studio non controllato con il 55% e 58% di riduzione dello spessore maculare a 1 e 3 mesi dal trattamento con 4 mg.

Jonas e coll. (3), seppur con dosi maggiori (25 mg), hanno ottenuto un miglioramento dell'acuità visiva nell'81% dei casi a partire da 1 mese fino a sei mesi dopo l'iniezione, con riduzione statisticamente significativa del leakage fluoresceinico.
Park e coll. (4) hanno trattato 10 casi di edema maculare secondario all'occlusione della vena centrale della retina, ottenendo una riduzione dello spessore maculare all'OCT e un miglioramento dell'acuità visiva statisticamente significativo nell'ambito di un follow-up medio di circa 5 mesi.

L'edema maculare cistoide postuveitico è stato trattato con IVTA in una piccola serie di casi, 12 in totale negli unici due lavori significativi (5,6), con 4 mg in entrambi i lavori e con una risposta terapeutica dimostrata tra le 4 e le 12 settimane dal trattamento sia in termini di acuità visiva che con riduzione dello spessore maculare all'OCT. Entrambi i lavori però riportano un tasso di recidiva quasi del 100% dopo 12 settimane dal trattamento e in 6/12 pazienti si è osservato un ipertono secondario che in un caso è stato controllato con la trabeculectomia. Il triamcinolone acetonide è stato inoltre valutato in corso di vitrectomia via pars plana (VPP) come coadiuvante nella visualizzazione e rimozione della ialoide posteriore e antinfiammatorio locale (7,8).

IVTA e neovascolarizzazione sottoretinica (NVSR)

Il Triamcinolone Acetonide ha dimostrato nei topi la capacità di inibire la neovascolarizzazione sottoretinica laser indotta (9, 10). Ha inoltre capacità antiedemigene, come abbiamo più volte già indicato. Gli entusiasmi dei primi lavori (11,12) sono stati raffreddati dal lavoro di Gillies e coll. (13) che è anche quello con il più lungo follow-up finora pubblicato.
Una singola iniezione di 4 mg in 0,1 ml in 73 occhi affetti da NVSR classica non ha dimostrato efficacia sul rischio di perdita visiva in uno studio a doppio cieco, randomizzato contro placebo, con un follow-up di 1 anno; per contro è stata osservata una riduzione od una stabilizzazione della NVSR a tre mesi significativamente più importante che nel gruppo controllo. Più recentemente Jonas e coll. (14) hanno valutato l'efficacia sull'acuità visiva di due consecutive IVTA in 13 pazienti con NVSR occulta o prevalentemente occulta con un follow-up medio dopo la seconda iniezione di circa 5 mesi. Gli autori hanno riportato un miglioramento statisticamente significativo dell'acuità visiva rispetto al gruppo di controllo (tabella 2).

Spaide e coll. (15) hanno riferito di 26 pazienti affetti da NVSR subfoveale di qualunque tipo, trattati con terapia combinata PDT e successiva IVTA. Del gruppo 13 pazienti non erano mai stati trattati e 13 erano già stati sottoposti ad un trattamento PDT. I risultati presentati suggeriscono un'azione sinergica delle due terapie con un miglioramento dell'acuità visiva e un minor numero di ritrattamenti nei due gruppi rispetto alla letteratura. Seppure con pochi pazienti e senza un'omogeneità nella selezione dei casi, lo studio propone la possibilità di coadiuvare l'efficacia della terapia fotodinamica con la contemporanea riduzione dell'essudazione e con l'effetto antiangiogenetico del triamcinolone.

Miscellanea

I cristalli di TA si depositano sulla ialoide posteriore consentendone la visualizzazione in corso di vitrectomia ai fini di una completa rimozione (16), analogamente a quanto accade per il verde di indocianina per la membrana limitante interna (17), con un potenziale effetto antinfiammatorio locale utile dopo l'intervento. Inoltre è stato suggerito in suo impiego per via intravitreale prima dell'intervento per cataratta in occhi a rischio o già colpiti da rubeosis iridis per retinopatia proliferante, per prevenire o contrastare il glaucoma neovascolare secondario (tabella 3).

OCT, prima dell'iniezione del farmaco si nota il riassorbimento del liquido OCT, dopo l'iniezione del farmaco si nota il riassorbimento del liquido

Complicanze delle iniezione endoculare di triamcinolone

Essendo una pratica invasiva, non vanno trascurati gli effetti indesiderati associati e le possibili complicanze.

- endoftalmite settica 0,9% (1) o asettica (19-21)
- ipertensione oculare 25% (12); 52% (22)
- emorragia sottocongiuntivale e/o endovitreale
- insorgenza/progressione di cataratta (fino al 60%) (11-12)
- distacco di retina,in percentuale ancora non definita ma che possiamo stimare   del 1-5%
- dolore, arrossamento oculare, sensazione di corpo estraneo
- transitoria comparsa di corpi mobili (cristalli di farmaco liberi in camera vitrea)

Protocollo di trattamento

La terapia consta di una iniezione endoculare del farmaco che viene effettuata in ambiente sterile, preferibilmente una sala operatoria, per minimizzare la possibile insorgenza di complicanze.
La terapia viene effettuata in pochi minuti in anestesia locale con colliri, e non è dolorosa. Subito dopo al paziente viene chiesto di tenere il capo in posizione eretta per almeno due ore dopo il trattamento onde evitare la distribuzione dei cristalli di TA al davanti del polo posteriore con disturbo della visione centrale.
I controlli devono essere eseguiti dopo 1,7,15,30 giorni e poi secondo valutazione personale.

Conclusioni

La terapia con Triamcinolone Acetonide per via intravitreale attualmente è in disuso anche per problemi di tipo medico legali e per le sue complicanze. Inoltre in patologie, quali l'edema maculare cistoide, sono oggi utilizzati altri farmaci con minori effetti negativi.
In attesa di un triamcinolone con una formulazione più appropriata attualmente:
- vanno definite con chiarezza le reali indicazioni a questa terapia, sulla base di studi di efficacia con casistica numericamente qualificata;
- vanno chiariti gli aspetti medico-legali relativi alla somministrazione di un farmaco per via non indicata nell'autorizzazione ministeriale.

E' in fase di registrazione un triamcinolone micronizzato, cioè con particelle più piccole in grado di aver un effetto terapeutico e minori effetti collaterali.

Bibliografia

- Massin P, Andren F, Haouchine B, Erginay A, Bergmann JF, Benosman R, Caulin C, Gaudric A. Intravitreal triamcinolone acetonide for diffuse macular edema. Ophthalmology 2004; 111: 218-25.
- Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, Rogers AH, Puliafito CA, Reichel E, Baumal C. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology. 2002 May;109(5):920-7.
- Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol. 2003 Jan;121(1):57-61.
- Park CH, Jaffe GJ, Fekrat S. Intravitreal triamcinolone acetonide in eyes with cystoid macular edema associated with central retinal vein occlusion. Am J Ophthalmol. 2003 Sep;136(3):419-25.
- Antcliff RJ, Spalton DJ, Stanford MR, Graham EM, Ffytche TJ, Marshall J. Intravitreal triamcinolone for uveitic cystoid macular edema: an optical coherence tomography study. Ophthalmology. 2001 Apr;108(4):765-72.
- Young S, Larkin G, Branley M, Lightman S. Safety and efficacy of intravitreal triamcinolone for cystoid macular oedema in uveitis. Clin Experiment Ophthalmol. 2001 Feb;29(1):2-6.
- Benitez Del Castillo Sanchez JM, Garcia Sanchez J. [Intravitreal injection of triamcinolone acetonide in non infectious uveitis] Arch Soc Esp Oftalmol. 2001 Nov;76(11):661-4.
- Sonoda KH, Enaida H, Ueno A, Nakamura T, Kawano YI, Kubota T, Sakamoto T, Ishibashi T. Pars plana vitrectomy assisted by triamcinolone acetonide for refractory uveitis: a case series study. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):1010-4.
- Ciulla TA, Criswell MH, Danis RP, Hill TE. Intravitreal triamcinolone acetonide inhibits choroidal neovascularization in a laser-treated rat model. Arch Ophthalmol. 2001 Mar;119(3):399-404.
- Ciulla TA, Criswell MH, Danis RP, Fronheiser M, Yuan P, Cox TA, Csaky KG, Robinson MR. Choroidal neovascular membrane inhibition in a laser treated rat model with intraocular sustained release triamcinolone acetonide microimplants. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):1032-7.
- Challa JK, Gillies MC, Penfold PL, Gyory JF, Hunyor AB, Billson FA. Exudative macular degeneration and intravitreal triamcinolone: 18 month follow up. Aust N Z J Ophthalmol. 1998 Nov;26(4):277-81.
- Danis RP, Ciulla TA, Pratt LM, Anliker W. Intravitreal triamcinolone acetonide in exudative age-related macular degeneration. Retina. 2000;20(3):244-50.
- Gillies MC, Simpson JM, Luo W, Penfold P, Hunyor AB, Chua W, Mitchell P, Billson F. A randomized clinical trial of a single dose of intravitreal triamcinolone acetonide for neovascular age-related macular degeneration: one-year results. Arch Ophthalmol. 2003 May;121(5):667-73.
- Jonas JB, Akkoyun I, Budde WM, Kreissig I, Degenring RF. Intravitreal reinjection of triamcinolone for exudative age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2004 Feb;122(2):218-22.
- Spaide RF, Sorenson J, Maranan L. Combined photodynamic therapy with verteporfin and intravitreal triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization. Ophthalmology. 2003 Aug;110(8):1517-25.
- Peyman GA, Cheema R, Conway MD, Fang T. Triamcinolone acetonide as an aid to visualization of the vitreous and the posterior hyaloid during pars plana vitrectomy. Retina. 2000;20(5):554-5.
- Kimura H, Kuroda S, Nagata M. Triamcinolone acetonide-assisted peeling of the internal limiting membrane. Am J Ophthalmol. 2004 Jan;137(1):172-3.
- Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, Sears JE, Benz M, Sinesterra JP, Kaiser RS, Bakri SJ, Maturi RK, Belmont J, Beer PM, Murray TG, Quiroz-Mercado H, Mieler WF. Acute endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonide injection. Am J Ophthalmol. 2003 Nov;136(5):791-6.
- Nelson ML, Tennant MT, Sivalingam A, Regillo CD, Belmont JB, Martidis A. Infectious and presumed noninfectious endophthalmitis after intravitreal triamcinolone acetonide injection. Retina. 2003 Oct;23(5):686-91.
- Roth DB, Chieh J, Spirn MJ, Green SN, Yarian DL, Chaudhry NA. Noninfectious endophthalmitis associated with intravitreal triamcinolone injection. Arch Ophthalmol. 2003 Sep;121(9):1279-82.
- Sutter FK, Gillies MC. Pseudo-endophthalmitis after intravitreal injection of triamcinolone. Br J Ophthalmol. 2003 Aug;87(8):972-4.
- Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol. 2003 Jan;87(1):24-7.
- Beer PM, Bakri SJ, Singh RJ, Liu W, Peters GB 3rd, Miller M. Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection. Ophthalmology. 2003 Apr;110(4):681-6.
- Scholes GN, O'Brien WJ, Abrams GW, Kubicek MF. Clearance of Triamcinolone from vitreous. Arch Ophthalmol 1985 Oct; 103(10): 1567-9.
- Schindler RH, Chandler D, Thresher R, Machemer R. The clearance of intravitreal triamcinolone acetonide. Am J Ophthalmol 1982;93:415-7.
- Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Endophthalmitis after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Arch Ophthalmol. 2003 Nov;121(11):1663-4.
- Nishimura A, Kobayashi A, Segawa Y, Sakurai M, Shirao E, Shirao Y, Sugiyama K. Isolating triamcinolene acetonide particles for intravitreal use with a porous membrane filter. Retina 2003; 23: 777-779.